ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА «ОСТЕОБИОС» (GUNA, ИТАЛИЯ) ПРИ ВТОРИЧНОМ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ У ЖЕНЩИН

 In
26 Декабря 2013

Биологическая медицина,  январь-март 2013

Е.Рива Сансеверино П.Кастеллаччи

 

РАЦИОНАЛЬНОЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВОССТАНОВЛЕНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ. В сравнении с аллопатической терапией.

РЕЗЮМЕ

В данном исследовании рассматривалось применение гомотоксикологического препарата низких доз – «Остеобиос» (GUNA, Италия) – как уникального терапевтического средства, способного оказывать положительный лечебный эффект при остеопорозе у женщин в естественной и  хирургической (гистерэктомия или гистерэктомия и двусторонняя овариэктомия) менопаузе.

Гомотоксикологический препарат «Остеобиос» (GUNA, Италия) содержит комплексный состав, хорошо соответствующий потребностям терапии остеопороза. Мониторинг терапевтического эффекта проводился при помощи компьютерной костной минералометрии на денситометре ДХА с двойным фотонным лучом (General Electric, США); измерения проводились с начала лечения каждые полгода в течение 2-х лет.

Кроме основной группы женщин, принимающих «Остеобиос», в исследование была включена группа женщин в естественной менопаузе, получавшая обычное лечение, и третья группа- группа сравнения. В группу сравнения входили женщины, которые отказались от какой-либо антиостеопоротической терапии.

Включение в схему лечения препарата Остеобиос существенно повысило эффективность стандартной терапии, тогда как в контрольной группе наблюдалось медленное и прогрессирующее снижение костной массы со значительным риском переломов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:  остеопороз, постменопауза, компьютерная костная минералометрия, Остеобиос, гомотоксикология.

ВВЕДЕНИЕ

С целью иллюстрации терапевтического эффекта уникального гомотоксикологического препарата при постменопаузальном остеопорозе, считаем целесообразным сначала еще раз представить некоторые понятия о функции разных компонентов костной ткани и, в последующем, взаимосвязь этих составляющих с ингредиентами гомотоксикологического препарата Остеобиос.

Костная ткань – высокоспециализированная форма соединительной ткани, которая отличается от других её производных своей структурой. Костная ткань состоит из относительно мягкого органического матрикса и комплекса минеральных соединений с преобладанием карбоната и фосфата кальция – гидроксиапатитов. Органический матрикс сформирован в основном из коллагена; белковая часть содержит значительное количество гидроксипролина.

1

Таб. 1 АНАТОМО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ СХЕМА КЛЕТОК КОСТНОЙ ТКАНИ.

А). Цикл вызревания клеток костной ткани во время роста скелета

Б). Метаболический цикл зрелых клеток, в котором показана роль костной ткани в минеральном гомеостазе всего организма.

Морфологическая основа костной ткани – мезенхимальные клетки-предшественницы остеогенеза, из которых сначала образуются Остеокласты (ОК), потом Остеобласты (ОБ), и в конечном итоге – Остеоциты (О).

Остеоциты, связанные цитоплазматическим ретикулумом, диференциируются в  Остеоциты-Остеокласты (ОКО) в процессе остеолизиса, и в Остеоциты-Остеобласты (ОБО) – в процессе остеосинтеза.

Остеоциты – Остеобласты могут снова трансформироваться в Остеоциты и воссоздавать описанный цикл, определенный миницикл (таб. 1-б).

Продемонстрированные клеточные трансформации, особенно первые две, очень чувствительны к влиянию:

  • Основных гормонов (паратгормона и кальцитонина)
  • Второстепенных гормонов (соматотропина, глюкокортикоидов, половых гормонов и йодтиронина)
  • Витамина Д

Паратгормон содействует (таб. 1 а) первой трансформации и ингибирует вторую:  способствуют образованию Остеокластов и обеспечивает реализацию их функции при остеолизисе.  Кальцитонин, наоборот,  ингибирует первую трансформацию и стимулирует вторую, таким образом обеспечивает наличие  Остеобластов и реализацию их функций в процессе остеосинтеза.

Первый клеточный комплекс, сформированный из мезенхимальных клеток-предшественниц остеогенеза, Остеокластов и Остеобластов, создает так называемую функциональную часть моделирования и ремоделирования кости.

Второй комплекс клеток, состоящий из Остеоцитов, Остеоцитов-Остеокластов и Остеоцитов-Остеобластов представляет функциональную часть метаболизма или остео-гомеостатический миницикл.

Первый клеточный комплекс функционирует преимущественно в период роста, когда необходим процесс разрушения старой костной ткани (осуществляется Остеокластами) и процесс формирования новой костной ткани (происходит при помощи Остеобластов), что в конечном итоге способствует гармоничному росту индивидуума, пока тот не достигнет окончательной зрелости скелета. Активность первого клеточного комплекса значительно уменьшается в зрелом и пожилом возрасте, когда преобладает функциональный метаболизм, направленный на сохранение минерального гомеостаза путем накопления в или вымывания минералов из костной ткани согласно потребностям организма.

Эти два клеточных комплекса должны рассматриваться как последовательные функциональные состояния одних и тех же групп клеток с тесной корреляцией: при особых состояниях эта взаимосвязь может утрачиваться, что провоцирует развитие патологических синдромов.

СОСТАВ И СВОЙСТВА ОТДЕЛЬНЫХ КОМПОНЕНТОВ

ПРЕПАРАТА ОСТЕОБИОС

Calcium carbonicum D12/30/200  (кальция карбонат)

Calcium phosphoricum D12/30/200 (кальция фосфат)

Calcium fluoratum D12/30/200 (кальция фторид)

Os suis D10/30/200 (вытяжка из костной ткани свиньи)

Glandula parathyreoidea suis D10/30/200

         (вытяжка из паращитовидных желез свиньи)

Master aminoacid pattern (MAP) D3  (комплекс незаменимых аминокислот)

Calcitonin D6 (кальцитонин)

Терапевтический эффект суис-органных компонентов свиной ткани, используемый при заболеваниях соответствующих органов человека, основан на подпороговых иммунологических механизмах согласно закону Арндта-Шульца и гомеопатических принципов «подобности».  Кроме того, начало подпороговой реакции «антиген-антитело» позволяет удалить поврежденные клетки и клеточные детриты путем активации лизосомальных клеточных энзимов.

Наличие в препарате Остеобиос суис-органного компонента паращитовидной железы свиньи модулирует формирование Остеокластов в процессе остеолизиса. Эта модуляция происходит под влиянием низких разведений кальцитонина (D 6), который, кроме ингибирования  образования Остеокластов, стимулирует остеосинтез. Так же суис-органный компонент паращитовидной железы свиньи в низком разведении необходим для трансформации мезенхимальных клеток-предшественниц остеогенеза в Остеокласты: без этой трансформации не образовывались бы Остеобласты для процесса остеосинтеза.

В итоге, интегрирование в процесс двух основных гормонов обеспечивает восстановление физиологического равновесия, о котором сказано выше.

Комплекс незаменимых аминокислот, входящих в МАР, способствует увеличению синтеза белков для повышения функциональности костного матрикса, получающего минералы в фазе преципитации и обеспечивает прочность костной ткани.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОСТЕОПОРОЗА

Остеопороз – патология, для которой характерно нарушение физиологического равновесия между синтезом и разрушением органического и неорганического компонентов костной ткани.

Очень часто патологическая картина развивается у женщин после наступления физиологической или хирургически индуцированной менопаузы: в этих случаях больше поражается губчатая ткань кости по сранению с компактной, что связано со снижением уровня или отсутствием эстрогенов (Dambacher and Rueegsegger, 1997).

К сожалению, остеопороз иногда остается субъективно бессимптомным даже на протяжении нескольких лет; поэтому значительная часть костной ткани утрачивается прежде, чем у пациента возникают какие-либо симптомы заболевания.

Часто переломы костей являются первым симптомом безболевой формы остеопороза. Только в некоторых случаях пациенты жалуются на интенсивную, постоянную и диффузную боль в костях, которая плохо или вообще не поддается фармакологическому контролю.  Болевой синдром нарушает сон, снижает аппетит и осложняет социальные контакты (Riva Sanseverino, 1988).

Эта симптоматика, особенно у молодых пациенток в хирургической менопаузе, должна обращать внимание врача с точки зрения психологических проблем, поскольку больные, перенесшие радикальное хирургическое вмешательство, внезапно теряют репродуктивные органы с дальнейшими семейными и социальными последствиями.

Что касается переломов, то, в частности, прогрессирующее уменьшение костной ткани увеличивает риск переломов позвоночника и/или бедренной кости с последующим повышением заболеваемости и смертности (Burger et Al., 1994).

Переломы позвоночника обращают внимание врачей не только потому, что становятся причиной болевого синдрома, кифоза и уменьшения роста, но и провоцируют последующие переломы другой локализации независимо от минеральной плотности костей.

В мультицентровом исследовании (Liberman et Al., 1995) продемонстрировано, что применение Алендроната (Действующее в-во – Алендроновая кислота. Негормональный специфический ингибитор остеокластической костной резорбции (из группы аминобифосфонатов – синтетических аналогов пирофосфата, связывающего гидроксиапатит, находящийся в кости) повышает плотность костей, но этот препарат плохо переносится большинством пациентов из-за частых желудочно-кишечных побочных эффектов, которые он провоцирует.

В конечном итоге подчеркивается, что у пациенток в менопаузе определяется прогрессирующая нехватка (вначале) и отсутствие (в последующем) эстрогенов, секретирующихся яичниками, которые уже в перименопаузальном периоде  все меньше угнетают продукцию паратгормона и его остеолитический эффект.

У женщины в менопаузе паратгормон усиливает остеолизис – процесс, который запускает обеднение органического и неорганического материала костной ткани и приводит к остеопорозу.

Литература по данному вопросу представлена в Lunar News, 1998, 1:1-29.

На данный момент существует очень много гормональных и негормональных препаратов, применяемых для лечения остеопороза. Это вызвано отсутствием какого-либо единственного препарата для лечения данной патологии.  Кроме того, часто женщины в менопаузе не переносят назначенные медикаменты и раньше времени прерывают лечение.

В одной из публикаций (Riva Sanseverino, 1988) эта проблема была оценена при помощи минералометрии костей (МК), когда в процессе исследования назначались некоторые традиционные препараты (Кальцитонин, Витамин Д и препараты, содержащие кальций), часто в сочетании с ежемесячным введением андрогенов.

Результаты показали либо низкую  эффективность лечения, либо вообще отсутствие терапевтического эффекта, особенно заключительного: через 3-4 года у пациентов развивалась резистентность к препаратам и непереносимость Кальцитонина.

До сих пор в специализированной научной литературе по гомотоксикологии было представлено мало данных, касающихся проблемы остеопороза, за исключением  исследования влияния препарата Остеобиос на состояние костной ткани у детей с ренальным синдромом, которое показало очень значимые позитивные результаты (Kaladze and Titova, 2011).

В  данном исследовании представлены результаты, полученные при более чем десятилетнем применении для лечения постменопаузального остеопороза уникального гомотоксикологического препарата Остеобиос, который не вызывал нежелательных побочных эффектов и хорошо переносился пациентами в течение долгого времени.

В первые годы исследования наблюдались также пациенты, предпочитавшие традиционную терапию и незначительная группа больных, которые не принимали лечение по разным причинам, но дали добровольное согласие на проведение денситометрии (Riva Sanseverino and Castellacci, 2002).

2

Рис. 1 График 14 результатов компьютерной костной минералометрии (ККМ). График ограничен с обеих сторон для лучшей демонстрации данных. Значения, находящиеся под красной пунктирной линией указывают на остеопороз. Пациентка начала лечение Остеобиосом, неоднократно прерываемое в течение двух лет, со значительным снижением минеральной плотности костей между четвертым и пятым измерениями, и между восьмым и девятым (результаты обозначены прямоугольниками, поскольку интервал между измерениями составлял полгода, также как между десятым и одиннадцатым). После десятого и до четырнадцатого и последнего измерения пациентка принимала лечение регулярно. Увеличение минеральной плотности костей между девятой и четырнадцатой ККМ составляло 13,3%. В 2011 году, в возрасте 60 лет пациентка переехала в другой город и больше не наблюдалась. 

ПАЦИЕНТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследованная популяция

1560 женщин (34-89 лет), 325 из которых были исключены из данного исследования, поскольку не принимали постоянно лечение, нерегулярно проходили компьютерную костную минералометрию (ККМ) или принимали разные медикаменты и, наконец, не выполняли программу адекватного контроля путем периодического исследования минеральной плотности костей.

Обследовано женщин в менопаузе: 1235, с началом менопаузы в возрасте между 34 и 59 лет, средний возраст – 54 года (рис 2).

Среди них:

  • 877 пациентов (1 группа, 71%) для лечения которых применялся гомотоксикологический препарат Остеобиос;
  • 303 пациента (2 группа, 25%) принимали аллопатические препараты:
    • Бифосфонаты (Соли фосфора; действуют на остеокласты, приводя к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза и, как следствие, подавлению костной резорбции) или
    • Ралоксифен (Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, ингибирует костную резорбцию)
    • 55 пациентов (3 группа, 4%) отказались по разным причинам от предложенной терапии, но продолжали посещать наш Центр для лечения разной патологии (кишечного дисбиоза, недостаточности вен нижних конечностей, головных болей, ишиалгии, дискартроза шейного отдела позвоночника). Эти пациенты составляли контрольную группу и проходили ККМ каждые 6 месяцев в течении 2 лет.

Особенности 1 группы ( 877 пациентов, принимающих Остеобиос):

  • 830 пациенток с естественной менопаузой или хирургической менопаузой после гистерэктомии;
  • 47 пациенток в хирургической менопаузе, после радикальной гистерэктомии и двусторонней овариоэктомии. Хирургическое вмешательство пациентки перенесли в возрасте 34-43 года.

3

Рис. 2. Процентное распределение 1235 включенных и обследованных пациентов
  • 1 группа (71%): пациенты, для лечения которых применялся Остеобиос
  • 2 группа (25%): пациенты, принимавшие традиционную терапию
  • 3 группа (4%): группа контроля. Пациенты, получающие терапию по поводу другой патологии; не принимали антиостеопоротические препараты, но проходили каждые полгода ККМ 

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ:

  • Все пациенты начали гомотоксикологическую терапию Остеобиосом через 20-30 дней после прекращения любого фармакологического или физиотерапевтического лечения, которое могло достоверно влиять на структуру и функцию костной ткани.
  • Всем пациентам перед началом терапии была проведена контрольная ККМ позвоночника и бедренной кости. Контрольные исследования проводились каждые 6 месяцев на протяжении 2-х лет.
  • В исследование включались только пациенты с показателями минеральной плотности костей, при которых, согласно рекомендациям ВОЗ, возникал риск переломов.

Для измерения минеральной плотности костей использовали аппарат денситометр DХА с двойным фотонным лучом (General Electric, США).

1 группа пациенток принимала Остеобиос:

  • Пациентки с естественной менопаузой и хирургической менопаузой после гистерэктомии: Остеобиос назначался перорально 20-25 капель с водой  3 раза в день натощак в течение 6 месяцев;
  • Пациентки в  менопаузе с радикальным хирургическим вмешательством (гистерэктомия и двусторонняя овариоэктомия) принимали Остеобиос 4 раза в день, в 8, 12, 16 и 20 часов.

2 группа пациенток принимала Бифосфонаты  или Ралоксифен

  • Бифосфонаты  назначались перорально, 1 таб. в день через месяц в течение 6 месяцев.
  • Ралоксифен принимали перорально, 1 таб. в день через месяц в течение 6 месяцев.

Терапевтический цикл составлял 6 месяцев. После перерыва в одну неделю указанный терапевтический цикл повторялся следующие 6 месяцев на протяжении нескольких лет.

Пациенты, получающие терапию традиционными препаратами,  наблюдались 4 года;

Пациенты группы контроля – 2 года,

Многочисленные пациенты 1 группы до сих пор находятся под наблюдением.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПРИ ГОМОТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Пациентам, перенесшим радикальное хирургическое вмешательство, рекомендовались физические упражнения через день на протяжении всего времени исследования, поскольку повышенная мышечная активность провоцирует «костный стресс» (Basset et Al., 1974) и улучшает эффект фармакологической терапии.

Всем остальным пациентам рекомендовалась физическая активность, соответствующая возрасту и телосложению в сочетании с разнообразной диетой.  По данным наших частых запросов, эти дополнительные рекомендации недостаточно выполнялись.

4

Значительные процентные изменения минеральной плотности после 7 лет лечения Остеобиосом указывают, что длительное лечения обеспечивает лучший терапевтический эффект

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Итоговый анализ результатов представлен в таб. 2, где представлены 3 группы пациентов.

Гистограмма демонстрирует разницу результатов между пациентами, принимавшими Остеобиос (1 группа) и теми, кому назначалась традиционная терапия (2 группа).

  • Остеобиос в терапии остеопороза оказался наиболее эффективным препаратом со статистически достоверными результатами
  • При применении Остеобиоса отмечено очевидное процентное увеличение минеральной плотности костной ткани, которое достигало до 25% после 7 лет лечения
  • Общее состояние пациенток, принимающих Остеобиос,  улучшилось главным образом в связи с уменьшением интенсивности болевого синдрома и улучшением общей двигательной активности
  • Побочные эффекты или непереносимость Остеобиоса не зафиксированы

Традиционные фармакологические средства, использованные в этом исследовании, показали положительный, но более скромный результат: после 4 лет терапии достигнуто изменение минеральной плотности только на 4,5%,  в некоторых случаях возникали плохо переносимые побочные эффекты (боли в желудке, мышечно-суставные и головные боли).

Таким образом, результаты исследования показывают значительное преимущество гомотоксикологической терапии в сравнении с традиционной.

Пациенты 3 группы, добровольно отказавшиеся от лечения, как от традиционного, так и гомотоксикологического, с нарастающей быстротой теряли минеральную плотность костной ткани. Тем не менее, терапия другой патологии маскировала часть или всю симптоматику остеопороза, что увеличивало риск переломов позвоночника и/или бедренной кости у пациентов данной группы.

Комплексный анализ результатов, представленных в таб. 2, позволил провести углубленное исследование влияния препарата Остеобиос, которое представляет важный клинический интерес:

5

Таб. 3 Эффект препарата Остеобиос при лечении 47 пациентов 1 группы в менопаузе после радикального хирургического вмешательства (р < 0,005).

В таб. 3 продемострированы результаты, полученные при лечении 47 пациентов в менопаузе после радикального хирургического вмешательства. Уже через год гомотоксикологической терапии препаратом Остеобиос в сочетании с постоянной физической активностью, минеральная плотность костной ткани повысилась на 10%, и достигла 24% после 4 лет лечения.

Факторы, способствующие такому хорошему результату – более молодой возраст и рекомендованная физическая активность. Как отмечалось выше, физическая активность дает начало интенсивному стрессу костной ткани, а благодаря присутствию в Остеобиосе незаменимых аминокислот, представленных МАР – в костной ткани возрастал удельный вес белкового компонента. Комплекс незаменимых аминокислот МАР содействует синтезу протеинов в основной субстанции костной ткани и миофибриллах.

6

Таб. 4 Эффект лечения 93 пациентов 1 группы в возрасте между 70 и 89 лет (р < 0,005).

В таб. 4 представлены результаты терапии Остеобиосом 93-х  пациенток в возрасте от 70 до 89 лет, средний возраст, 82 года.

Ответ на гомотоксикологическую терапию этих пациенток, по сравнению с более молодыми, был менее выражен в первые два года лечения, хотя показатели удвоились в последующие 2 года. Этот эффект обусловлен более медленным метаболизмом в начальном периоде, который усиливался в процессе применения Остеобиоса, несмотря на отсутствие физической активности и качественно разнообразной диеты.

Продолжая применять гомотоксикологическую терапию, эти пациентки достигли приемлимых результатов, и их показатели минеральной плотности костной ткани вышли за пределы риска переломов позвоночника и/или бедренной кости.

При детальном анализе результатов 1 группы видно, что у 22 из 93 пациентов в возрасте между 70 и 89 лет (см. таб. 5) начальное повышение показателей составляло 4,5% в первый год терапии; это улучшение, тем не менее, было незначительным к четвертому году лечения достигло 5,75%.

Определение концентрации ионов кальция в крови.

Ионы кальция в крови – часть (4,5-5,0 мг/100 мл) от нормального уровня (9-10 мг/100 мл) кальция, представляют параметр особой важности для мониторирования количества ионов, депонированных в матриксе костной ткани, оставшаяся часть 4,5-5,0 мг/100 мл кальция, связанного с белком не имеет значения с точки зрения диагностики остеопороза.

У 68 больных 1 группы в возрасте от 52 до 60 лет определен уровень кальция в крови. При начальном показателе 3,9±0,2 мг/100 мл отмечено повышение концентрации ионов до 4,3±0,15 мг/100 мл после 4 лет гомотоксикологической терапии Остеобиосом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комплексная оценка проведенного более чем десятилетнего исследования показала позитивные результаты.

Действительно, достигнута цель исследования – при применении только гомотоксикологического препарата Остеобиос  компенсированы все проявления остеопороза – тяжелой патологии как с клинической, так и социально-экономической точки зрения. Субъективно – пациенты отмечают значительное улучшение качества жизни. Лечение хорошо переносится и не требует высоких экономических затрат.

Общий и детальный анализ полученных результатов показал, что антиостеопоротическая терапия должна, в первую очередь, предупреждать у пациентов с деминерализацией костей компрессионные переломы одного или нескольких тел позвонков: если сегодня возможна полная компенсация остеопоротического поражения бедренной кости при помощи ортопедической хирургии, то поражение позвонков может быть некурабельным.

Следует подчеркнуть, что данные обследования пациентов молодого возраста, перенесших радикальное хирургическое вмешательство, сегодня ограничены только клиническими случаями с сочетанной патологией яичников.

Результаты данного обзорного исследования состоят из нескольких составляющих:

  1. Гомотоксикологический препарат Остеобиос, который применялся для лечения пациентов основной группы
  2. Физическая активность, как фактор, дополняющий гомотоксикологическую терапию
  3. Диета,  как последняя составляющая комплексной терапии.
7

Таб. 5 Эффект лечения Остеобиосом 22 из 93 пациентов, представленных в таб. 4

Кроме того, результаты, представленные в таб. 4, 5 и экстраполированные на таб. 2, указывают, что лечение остеопороза требует особого внимания врачей в течение длительного периода времени, и должно быть персонализированным. Очевидно, что  при применении терапии и назначении дополнительных терапевтических средств,  предупреждается снижение минеральной плотности и уменьшается риск переломов костей, особенно позвоночника.

И, наконец, все пациенты 1 группы, и старшего возраста, и пожилые и молодые, удовлетворены результатами применения гомотоксикологической терапии препаратом Остеобиос: только улучшение состояния и никаких нежелательных побочных эффектов.

ЛИТЕРАТУРА

–        Basset C.A.L., Pawluk R.S., Pilla A.A. – Acceleration of fracture repair by electromagnetic field. A surgically non-invasive method. N.Y. Acad. Sci., 1974, 238:242-262.

–        Burger H., Daele P.L.A., Algra D. Et Al. – Vertebral deformaties as predictors of non-vertebral fractures. Brit. Med. J. 1994, 309:991-992.

–        Dambacher M.A., Rueegsegger P. – Evaluation of osteoporosis teatment strategies. First Osteoporosis Workshop for European Meridional Countries. Instanbul, 1997/1; 4-5.

–        Kaladze N.N., Titova E.V. – Osteobios nella correzione della osteopenia secondaria in bambini affetti da pielonefrite cronica. La Med. Biol.,2011/2; 13-18.

–        LeicherI., Margulies J.Y., Weinreb A. et Al. – The relationship between bone density, mineral content and mechanical strength in tha femoral neck. Clin. Orthop., 1982, 163:272-281.

–        Liberman U.A., Weiss R.S., Broell J. et Al. – Effect of oral alendronate on bone mineral density and tha incidence of fractures in post-menopausal osteoporosis. The New England J Med., 1995, 333:1437-1443.

–        Riva Sanseverino E. – Intensive medical and physical treatment of osteoporosis with the aid of oxygen-ozone therapy. Europ. Med. Phys., 1988, 24:199-206.

–        Riva Sanseverino E., Castellacci P. – Osservazioni preliminari sull’utilizzazione di farmaci complessi nell’osteoporosi postmenopasale. La Med. Biol.,2002/3; 13-17.

8