НИЗКАЯ ДОЗА КИНЕТИЧЕСКИ АКТИВИРОВАННОГО ИНТЕРФЕРОНА-Y ПОВЫШАЕТ EX VIVO ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ЕСТЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК-КИЛЛЕРОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ

 In

Основные факты  «Гуна»

Онкология

НИЗКАЯ ДОЗА КИНЕТИЧЕСКИ АКТИВИРОВАННОГО ИНТЕРФЕРОНА-Y ПОВЫШАЕТ EX VIVO ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ЕСТЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК-КИЛЛЕРОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ НА ПРИМЕРЕ ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ТОЛСТОЙ И ПРЯМОЙ КИШКИ НА РАННИХ СТАДИЯХ.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

 

                             Содержание статьи доступно на ScienceDirect                                       

Международная иммунофармакология

Элизабет Радиса, Винченцо Миранда b, Грациелла Беллоне c*
a Кафедра хирургии, Туринский университет, Италия
b Отдел клинических исследований, GUNA S.p.a. Милан, Италия
с Кафедра медицинских наук

 

 

ПРЕДИСЛОВИЕ

 

Научная публикация под названием «Низкая доза кинетически активированного интерферона-у повышает ex vivo цитотоксичность естественных клеток-киллеров периферической крови на примере пациентов с раком толстой и прямой кишки на ранних стадиях. Предварительное исследование» основана на научных доводах и решении исследователей Кафедры хирургии Туринского Университета, Кафедры медицинских наук Туринского Университета и Отдела клинических исследований компании Guna S.p.a в Милане. Цель заключалась в исследовании действия биологических молекул с субнаномолярных концентрациях в области онкологии.

Это исследование, которое проводилось примерно два года, показало фармакологическое влияние низкодозового SKA Интерферона-Y на иммунную систему, в частности, на увеличение цитотоксической активности естественных клеток-киллеров (NK) у пациентов с раком толстой и тонкой кишки.

 

Рис. 1 (ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ IFN-Y)

 

При использовании IFN-y мы всегда сталкивались с трудностями в клинической практике из-за тяжелого токсического воздействия, которое зависит от дозы препарата. Однако в области онкологии эта молекула представляет собой мощный инструмент для борьбы с болезнью. Сегодня возможность использования низкодозового SKA Интерферон-y (GUNA®-IFN GAMMA — Guna S.p.a. — Милан, Италия) сделала этот исследовательский проект реальным (рис.1).

Результаты этого исследования побуждают исследователей разрабатывать новые стратегии лечения рака толстой и тонкой кишки и многих других нарушений иммунодефицита.

 

ВВЕДЕНИЕ

 

Исследования in vivo и in vitro показали, что естественные клетки-киллеры способны устранить злокачественные клетки без классического ограничения комплекса тканевой совместимости (MHC) и, поэтому, играют решающую роль в иммунном надзоре за опухолями. Естественные клетки-киллеры способны выделять цитокины, в том числе Интерферон-γ (IFN-y), который вызывает раннюю воспалительную реакцию и поддерживает приобретенную иммунную реакцию.

Как и IL-12, IFN-y способен:

  • ингибировать пролиферацию Th2 клеток;
  • стимулировать противоопухолевый эффект Th1-клеток;
  • инициировать специфическую цитотоксическую реакцию (CD8 + Т-клетки) на опухоль.

Кроме того, IFN-y способен стимулировать:

  • молекулы первого класса комплекса тканевой совместимости;
  • усиливает их иммуногенность;
  • косвенно увеличивают их ангиостаз;
  • непосредственно вызывают антипролиферативную и проапоптотическую реакцию опухолевых клеток (рис.2).

Это мощное иммунорегуляторное действие предполагает, что IFN-y может использоваться при лечении рака. Однако его побочные эффекты ограничивают его клиническое применение.

В этом поисковом исследовании использовались естественные клетки-киллеры, полученные из периферической крови здоровых доноров и пациентов с неметастатическим и метастатическим раком толстой и тонкой кишки (CRC), чтобы обнаружить в модели ex-vivo способность низкодозовогоSKA IFN-y (10 фг/мл) повысить противоопухолевую активность этих клеток, сравнивая эту реакцию с реакцией, полученной путем воздействия естественных клеток-киллеров на стандартную дозу рекомбинантного IFN-y (rIFN-y) (1 нг/мл).

 

 

Активность естественных клеток-киллеров, полученных из периферической крови (PB-NK) здоровых доноров, пациентов с неметастатическим и метастатическим раком толстой и тонкой кишки (CRC),  сравнивали с активностью клеток-мишеней миелоидной лейкемии (K562), эпителиальной колоректальной аденокарциномы (Caco-2) и аденокарциномы кишечника (HT-29).

Активность естественных клеток-киллеров была выражена численно в литическом эквиваленте 30% (LU30). LU30 представляет количество эффекторов (естественных клеток-киллеров), необходимых для получения 30% специфической токсичности по отношению к 5×103 клеткам-мишеням.

 

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

 

АКТИВНОСТЬ ЕСТЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК-КИЛЛЕРОВ У ЗДОРОВЫХ ДОНОРОВ И ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ТОЛСТОЙ И ТОНКОЙ КИШКИ (CRC)

  • Естественные клетки-киллеры периферической крови, полученные от здоровых доноров и от обеих групп пациентов с раком толстой и тонкой кишки, способны разрушать раковые клетки Caco-2 и HT-29, хотя и в меньшей степени, чем клетки K562 (рис.3).

Эти результаты показывают, что цитолитические механизмы естественных клеток-киллеров периферической крови почти полностью сохраняются на ранних стадиях рака толстой и тонкой кишки (пациенты с неметастатическим раком толстой и тонкой кишки), но, как правило, теряют эффективность при развитии заболевания (пациенты с метастатическим раком толстой и тонкой кишки).

 

АКТИВНОСТЬ ЕСТЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК-КИЛЛЕРОВ ПОСЛЕ СТИМУЛИРОВАНИЯ С ПОМОЩЬЮ SKA IFN-Y SKA И RIFN-у У ЗДОРОВЫХ ДОНОРОВ И ПАЦИЕНТОВ С НЕМЕТАСТАТИЧЕСКИМ И МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ТОЛСТОЙ И ТОНКОЙ КИШКИ В ТРЕХ КЛЕТКАХ-МИШЕНЯХ K562, CACO-2 и HT-29

  • Предварительное применение лимфоцитов периферической крови у здоровых доноров с низкодозовым SKA IFN-y или rlFN-y вызывает значительное увеличение цитотоксичности естественных клеток-киллеров по сравнению с контролем (рис.4-A).
  • Предварительное применение лимфоцитов периферической крови у пациентов с неметастатическим раком толстой и тонкой кишки с низкодозовым SKA IFN-y вызывает значительное увеличение цитотоксичности естественных клеток-киллеров по сравнению с контролем, хотя и в меньшей степени, чем при предварительной обработке rIFN-y на трех клеточных линиях (рис.4-B).
  • И наоборот, обработка лимфоцитов периферической крови у пациентов с метастатическим раком толстой и тонкой кишки демонстрирует значительное снижение активности естественных клеток-киллеров, с плохой чувствительностью к лечению с помощью rIFN-y и низкодозового SKA IFN-y (рис.4-C).

 

РИС. 4 (АКТИВНОСТЬ ЕСТЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК-КИЛЛЕРОВ ПОСЛЕ СТИМУЛИРОВАНИЯ С ПОМОЩЬЮ SKA IFN-Y SKA И RIFN-у У ЗДОРОВЫХ ДОНОРОВ И ПАЦИЕНТОВ С НЕМЕТАСТАТИЧЕСКИМ И МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ТОЛСТОЙ И ТОНКОЙ КИШКИ В ТРЕХ КЛЕТКАХ-МИШЕНЯХ K562, CACO-2 и HT-29)

 

 

ВЫВОДЫ

 

  • Цитолитическая способность естественных клеток-киллеров у пациентов с раком толстой и прямой кишки почти полностью сохраняется на ранних стадиях заболевания, но имеет тенденцию терять эффективность при развитии болезни.
  • Низкодозовый SKA IFN-y позволяет хорошо активировать естественные клетки-киллеры на ранних стадиях рака толстой и прямой кишки и действовать на системном и/или местном уровне. Однако, эта активация не наблюдалась в естественных клетках-киллерах у пациентов на поздней стадией заболевания или после лечения низкодозовым SKA IFN-y, или после лечения rIFN-y.

 

Эти результаты в первую очередь показывают иммуномодулирующую способность низкодозового SKA IFN-y и дают возможность разрабатывать новый безопасный и практичный терапевтический подход для увеличения активности  естественных клеток-киллеров у пациентов с раком толстой и прямой кишки на ранней стадии.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

Радис Е., Миранда В., Беллони Г. «Низкая дозировка непрерывного кинетически активированного интерферона-у повышает вне организма цитотоксичность естественных клеток-киллеров периферической крови на примере пациентов с раком толстой и прямой кишки на ранних стадиях. Предварительное исследование. ИНТЕРН ИММУНОФАРМ 2014; 19:66-73.

 

 

Перевод с английского языка – Бюро переводов Статус Ко

 

Яндекс.Метрика