ИНТЕРФЕРОН-a 4С И ИНТЕРФЕРОН-y 4С: ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРИ ПАТОЛОГИЯХ ПЕЧЕНИ ПО ПРИНЦИПУ ФРМ

 In
30 Апреля 2011

Др. Дженовева Наги доктор медицинских наук, специалист по терапии внутренних болезней, Текуч, Румыния

 

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ

В данном исследовании прослеживается изменение состояния 11 пациентов, страдающих от гепатита С – в ходе 6-месячного курса лечения с помощью Interferon-α 4C, Interferon-γ 4C, Interferon-γ 30 C. Оценка клинического прогресса включает также лабораторные тесты. В начале и конце курса учитывалось также наличие показателей гепатита С, АВ анти ГХВ (EIA) качественных, а также ГХВ-РНК количественных. Динамика показателей биохимических тестов отображает функциональное состояние печени по: АСТ, АЛТ, ГГТ, общему и фракционному билирубину и протеину. В 9 случаях было получено значительное снижение количественного присутствия маркера (напр., с 2,650,000 / ml до 95,000 / ml). В большинстве случаев уже через месяц терапии отмечалось улучшение биохимических показателей, отражающих функцию печени. Основываясь на принципах ФРМ, взаимодействие терапии с ИНФ-α 4С, ИНФ-γ 4С с гомотоксикологической детоксификацией на смену лечения с ИНФ-γ 30С способствовало нормализации характеристик биохимических тестов в 8 случаях за последующие 2 месяца.

На наш взгляд, чрезвычайно интересным является определенный в ходе биохимических анализов факт реактивности печени в начале терапии, что свидетельствует об изначальной аггравации. Все это свидетельствует о непосредственной эффективности применения ИНФ-γ 4С, а также концепции интегрирования данного метода с общей психо-нейро-иммуно-эндокринной терапией восстановления баланса организма.

– Здесь представлен детальный анализ развития в двух случаях с получением эффективного результата лечения спустя 3 и 6 месяцев.

Также внесено предложение инициировать работу вэб-форума для пациентов, которые прошли курс лечения с использованием ИНФ-γ 4С, 30 С, где можно было бы делиться результатами и опытом, побуждая остальных остановить свой выбор на этом эффективном безопасном виде терапии.

Ключевые слова: гепатит С, Интерферон альфа 4С (ИНФ-α 4С), Интерферон гамма 4С (ИНФ-γ 4С), Интерферон гамма 30С (ИНФ-γ 30С), функция печени, ФРМ

«Различие во взглядах – всего лишь недостаток взгляда с чужой колокольни».

– Не смотря на колоссальный успех в области вирусологии и молекулярной биологии, новое тысячелетие обозначено сохранением позиций патологии печени, занимающей 6 место по смертности в мире.

Постоянно увеличивающееся количество выпускаемых новых медикаментов несомненно способствует улучшению результатов. Но все же актуальной проблемой остается недостаточная действенность методик лечения патологии печени. Чрезвычайно важно разработать новые решения в этой области.

На данный момент не разработано эффективных методов лечения пациентов, страдающих от гепатита С, для которых терапия с применением оптимальных доз ИНФ-α не достаточно.

На западе хронический гепатит С является основной причиной проявления хронических заболеваний печени, цирроза, а также рака печени. Он поражает приблизительно 4,2 миллиона жителей США и более 200 миллионов людей по всему миру. В Румынии частота случаев анти- HCV (около 5%) перед началом программной проверки была в 10 раз выше показателя стран Западной Европы.

Вирус гепатита С (HCV) является серьезной угрозой для здоровья, провоцируя возникновение хронических заболеваний печени, цирроза и злокачественной гепатомы. Особое волнение вызывает тот факт, что 85% случаев действия вируса имеют хронический характер, и на сегодня не разработано специфического и всецело эффективного анти-HCV препарата. HCV, являясь представителем семейства флавивирусов, – одноцепочечный РНК-вирус положительной полярности, который преобразовывает полипептидную, расщепленную ко- и посттрансляционно на структурные (ядро, E1, E2, p7) и неструктурные (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) белки, цепочку (Reed и Rice, 2000). 

hep1

Протеин NS2/3 вируса гепатита С представляет собой сильно гидрофобную пептидазу, ответственную за расщепление вирусного полипептида между неструктурными белками NS2 и NS3. Однако, большинство аспектов пептидазы NS2/3 в жизненном цикле и механизме действия вируса остаются неизвестными. Основываясь на недавнем открытии кристаллической структуры NS2, NS2/3 стала рассматриваться как цистеиновая протеаза (несмотря на отсутствие гомологии последовательностей). Учитывая даже потребность для ауторепликации генома HCV и персистирующей инфекции у шимпанзе, роль расщепления NS2/3в жизненном цикле вируса определена не полностью. Однако, последние исследования несколько расширили значимость расщепленного NS2 протеина для модуляции генной экспрессии клетки хозяина и апоптоза.

Не вполне понятной является роль специфического иммунного ответа в результате инфекции HCV. По причине того, что HCV считается нецитопатическим вирусом, ключевая роль в повреждении печени и проявлении фиброза (при хроническом инфицировании) отводится иммунному ответу.

И все же, данные многочисленных лабораторных анализов определяют связь между усилением специфического Т-клеточного иммунитета с одной стороны и восстановлением после острой инфекции и в ходе антивирусной терапии – с другой.

АЛЛОПАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ


Интерфероны – группа протеиновых иммунорегуляторов, синтезированных Т-лимфоцитами, макрофагами, фибробластами и другими типами клеток, которые индуцируются вирусами, антигенами, митозами, ДНК и т.д. Интерферон повышает способность макрофагов к разрушению опухолевых клеток, вирусов и бактерий. Классификация определяетальфабета и гамма (иммунный) Интерфероны.

Результаты аллопатической терапии

В 1991 году Интерферон альфа был признан эффективным в лечении гепатита С. Однако, общий показатель устойчивого вирусологического ответа при отрицательных результатах HCV РНК в сыворотке крови по прошествии 6 месяцев с момента окончания лечения – низкий (порядка <20%), при использовании монотерапии Интерферона альфа.

hep2

Последующее добавление к терапии с Интерфероном перорального антивирусного агента рибавирина привело к значительному улучшению показателей устойчивого вирусологического ответа (40-45%). Сам по себе рибавирин понижает уровень сывороточного фермента, не влияя существенно на HCV РНК.

hep3

– Наиболее существенным достижением в лечении гепатита С стала разработка Интерферона продолжительного действия,пегилированного Интерферона (пегинтерферон), посредством ковалентного присоединения полиэтиленгликоля к молекуле Интерферона. С увеличением время полужизни – пегинтерферон можно принимать каждую неделю. В ходе двух больших исследований показатели устойчивого вирусологического ответа к 48 неделе курса терапии с пегинтерфероном ирибавирином составили 54 и 56% в сравнении с 44 и 47% – со стандартным Интерфероном и рибавирином, и 29% – с одним пегинтерфероном. Показатели ответа были выше у пациентов с генотипом 2 либо 3, чем с 1. Дальнейшее исследование различных схем приема пегинтерферона альфа-2а и рибавирина показало уменьшение потребности пациентов врибавирине (не 1000-1200 мг, а 800 мг в день), а также сохранение показателей устойчивого вирусологического ответа после 24 (81 и 84%) и 48 (79 и 80%) недель терапии приблизительно на одном уровне.

Курс терапии рекомендован для взрослых пациентов, страдающих от хронического гепатита С с обнаружением HCV РНК в сыворотке крови, повышением уровня аминотрансферазы, гистологическим признаком прогрессирующего заболевания печени, исключая другие серьезные возможные состояния. Специфические качественные анализы HCV РНК показывают лимит чувствительности 10-50 МЕ (приблизительно 40-100 эквивалентов генома) на мл; в количественном отношении у большинства пациентов с хронической инфекцией уровень HCV РНК составляет 0,2-5 млн. МЕ (приблизительно 1-20 млн. эквивалентов генома) на мл.

– Одним с критериев назначения терапии является повышенный уровень аланиновой аминотрансферазы в крови, что определяет наличие тяжелого, прогрессирующего заболевания. Однако, степень повышенности не всегда является признаком серьезности болезни, как и не гарантирует действенность терапии в конкретном случае. Таким образом, данное лечение применимо и к пациентам с нормальным уровнем аминотрансферазы.

В лабораторных условиях исследования показали, что под воздействием ИНФ-α на первичные культуры нейронов мышей происходит утрата древовидного разветвления с увеличением дозы Интерферона, что приводит к необратимому поражению нейронов.

Результаты антивирусной эффективности аллопатического Интерферона альфа и гамма

Антивирусное действие ИНФ-γ анализировалось в ходе нескольких небольших исследований случаев хронического гепатита В, в частности. Результаты были сходны с эффектом ИНФ-α на уровень HBV ДНК полимеразы в сыворотке крови, с однако меньшей степенью переносимостью и поддержания ремиссии при терапии до 6 месяцев. Кроме того, при совместном использовании ИНФ-α и ИНФ-γ усиления действия не наблюдалось. Некоторые исследования других групп подтвердили неэффективность ИНФ-γ в случаях хронического гепатита В. Лечение с ИНФ-α привело к понижению уровня аминотрансферазы, в сравнении с небольшим эффектом ИНФ-γ. Тестирования HCV РНК не проводилось; рассматривали только единичные дозы и схемы. Во другом японском исследовании ИНФ-α использовали на протяжении 24 недель, ИНФ-γ – 2 недели, что усложнило определение антивирусного действия ИНФ-γ в сравнении с ИНФ-α.

Как ИНФ-α, так и ИНФ-γ имеют воздействие на HCV и способны к синергии.

Недавние клинические исследования не выявили антивирусного действия ИНФ-γ в борьбе с HCV, однако эти данные не предусматривают возможности совместного использования этих двух цитокинов.

ИНФ-γ также выявляет антифиброзный эффект, хотя предварительные данные 2-й фазы ИНФ-γ не засвидетельствовали значительного эффекта в реверсии фиброза у страдающих циррозом пациентов с хроническим гепатитом С. Данные открытия указывают на клиническую непереносимость даже при эффективности повышенных доз.

В результате применения Интерферона гамма не было отмечено значительного антивирусного эффекта в борьбе с репликацией HCV у пациентов, страдающих от хронического гепатита С и не достигших устойчивого ответа в терапии с Интерфероном альфа, не смотря на биологические эффекты, как при сокращении количества нейтрофилов и эритроцитов. При том, что совместное применение Интерферонов альфа и гамма может оказать взаимоусиливающий антивирусный эффект, по последним результатам применимый самостоятельно Интерферон гамма не имеет значительного антивирусного действия на вирус гепатита С у людей.

Не всем пациентам подходит лечение с использованием аллопатического Интерферона.

Не каждого пациента можно лечить с помощью Интерферона. Наличие иных медицинских состояний также влияет на действие Интерферона альфа.

Кровотечение, спазмы, умственные разлады (депрессия), диабет, сердечные заболевания, болезни почек, малокровие, легочные заболевания, заболевания щитовидной железы, аутоиммунные заболевания (сверхактивность иммунной системы).

Лабораторные тесты нужно проводить не менее раза в месяц – для изучения нарушений функциональности лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов.

Интерферон не рекомендуется для беременных женщин, т.к. влияние ИНФ-α на плод еще не изучено. Не рекомендуют принимать данный препарат в период кормления грудью; неизвестно, передается ли Интерферон в грудное молоко.

Абсолютные противопоказания

  • Беременность
  • Период кормления грудью
  • Аллергия на лекарства

Относительные противопоказания

Декомпенсированные заболевания печени, асцит, расширение вен пищевода с кровотечением, гепатаргия, психоневрологическое заболевание, коронаротромбоз или цереброваскулярное расстройство, почечная недостаточность, опыт трансплантации паренхиматозных органов, алкогольная зависимость, анемия, тромбоцитопения либо лейкопения, почечная дисфункция.

hep4

Побочное действие

Фактически у каждого пациента классического метода лечения были выявлены побочные эффекты. Наиболее частыми были боль в мышцах и усталость, сложными – физиологические  эффекты, такие как депрессия, тревога, раздраженность и онемение.

Основными показателями для снижения дозы являются гемолиз и анемия. Стресс от внезапного проявления анемии может стать причиной инфаркта миокарда у перенесших коронаротромбоз, либо инсульта – в последствии цереброваскулярного расстройства. Рибавирин также является тератогенным; для принимающих его пациентов рекомендуется строгое соблюдение мер контрацепции.

Серьезные побочные эффекты после комбинированной терапии возникли у 1-2% пациентов; возможны случаи хронической травмы, летальный исход.

  • «В зависимости от местных расценок, дозы и брэнда применяемого лекарства стоимость 48-недельной терапии с пегинтерфероном и рибавирином составляет $30 000-40 000. Также стоит помнить про затраты на мониторинг и визиты к врачу».

ПОЧЕМУ ИНФ МАЛОЙ ДОЗЫ?


По принципу Физиологической Регулирующей, а также информационной медицины гомеопатические цитокины используются с целью инициализации Нейро-Иммуно-Эндокринного репрограммирования.

hep5

  • Механизм действия малых доз (гомеопатические цитокины активизируют некоторые клеточные либо плазматические рецепторы при условии соответствия их разведения с физиологическими показателями данных веществ 10-6-10-9) через стимулирующую регуляцию.
  • Подобие и избыток [биологический эффект от минимальной концентрации лиганда – для получения сильного ответа (50%) необходима активизация лишь небольшая часть рецепторов (10%)].
  • ФРМ предусматривает общее нетоксическое многоуровневое действие, развивающее потенциал иммунной системы организма.
  • Данный метод развивает иммунную систему.
  • Совместим с любым другим методом; является промежуточным звеном между традиционной и нетрадиционной медициной.
  • Продукт генной биоинженерии.
  • Соответствует закону Арндта-Шульца.
  • Эффективен.
  • Рекомендован для случаев неприменимости аллопатического интерферона.
  • Низкая стоимость.

Вероятный механизм действия ИНФ-α малой дозы

Как видим, инициация цепной реакции определяется качественно – не количественно. Механизм действия гомеопатических цитокинов (Интерферонов) состоит из сенсибилизации или активации некоторых клеточных либо плазматических рецепторов. ИНФ малых доз 10-6-10-9 действуют аналогично физиологическому действию этих веществ. Согласно ФРМ, реакция клетки на мессенджер зависит от количества задействованных рецепторов. Для получения сильного ответа (50%) необходима активизация лишь небольшой части рецепторов (10%).

По данным New England Journal of

Medicine принцип действия ИНФ-α заключается в следующем:

ИНФ-α задействует рецепторы на мембране клетки печени, вызывая димеризацию и активацию Янус- и тирозинкиназы, которые фосфорилируют протеины – цитоплазматические переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT).

STAT 1 и STAT 2 димеризуют и связывает Интерферон регулирующий фактор 9 (IRF9), образуя мощный комплекс (Интерферон-стимулирующий ген фактор 3, или ISGF3), который перемещается в ядро, где связывается с элементами Интерферон-стимулирующего ответа (ISRE) ДНК. Такое задействование вызывает транскрипцию множества (>100) Интерферон-стимулирующих генов (ISG) иРНК, которые покидают ядро и преобразовывают протеины, влияющие на клеточный метаболизм и препятствующие самовоспроизведению вируса, синтез белка и сборка. Считается, что основные ISG имеют важное значение в ингибировании репликации HCV, включая 2′-5′-олигоаденилатсинтетазу, активирующую антивирусную рибонуклеазу; РНК-специфическую аденозиндеаминазу, дополняющую вирусную ДНК; и протеинкиназы R, которая инактивирует протеиновую трансляцию от вирусной иРНК. Репликационный комплекс HCV относится к цитоплазматическим мембранам клеток печени и состоит из репликативных посредников РНК, вирусных иРНК, структурных и неструктурных вирусных протеинов и вирионов сборки.

Данное исследование проводилось с целью оценки антивирусного действия ИНФ-α и γ в гомеопатических разведениях (4С, 30С) у пациентов с анти-HCV в крови и уровнем HCV РНК – более 10 000 МЕ/мл.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ


Отбор пациентов:

В исследовании принимали участие одиннадцать пациентов: 7 женщин и 4 мужчин в возрасте от 32 до 62 лет, страдающие от хронической инфекции HCV с выявляемым уровнем HCV РНК в крови.

– у 2 пациентов был также обнаружен ВИЧ

– у 1 – гепатоцеллюлярная карцинома

– у 2 отсутствовал клинический ответ на предшествующую терапию с Интерфероном альфа и рибавирином.

ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ

  • Интерферон альфа 4С на 3 месяца чередовался с Интерферон гамма 4С на 3 месяца (по 20 капель 3 р. в день).
  • Для 6 пациентов применяли терапию дренажа и детоксификации:

– Guna®-Matrix + Eubioflor®, по 20 капель 3 р. в день Guna®-Liver, по 5 гранул 3 р. в день.

  • Для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой: Guna®-Rerio (по 20 капель 3 р. в день).
  • hep6

ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты прошли предварительную проверку по данным медицинской карты и клинического обследования, набора анализов крови, а также количественного определения HCV РНК и CRP в крови в реальном времени.

Пациенты были разделены с учетом предварительной реакции либо смешанной патологии (респондеры и рецидивы на Интерферон альфа и связанные с ними болезни), протокол был построен в соответствии с патологией.

Изначальный ожидаемый результат данного исследования заключался в снижении уровня HCV РНК по 1 или более схемам в ходе лечения по количественному показателю CRP, а также улучшении функционального состояния печени (нормализация показателей биохимических тестов).

РЕЗУЛЬТАТЫ


hep7

  • В 9 случаях было получено значительное уменьшение количественного присутствия маркера (HCV – РНК количественный – настоящий показатель CRP)
  • В большинстве случаев по прошествии 1-2 месяцев с начала курса лечения наблюдалось внушительное повышение биохимических показателей, отображающие аггравацию функции печени.
  • После 6 месяцев терапии в 8 случаях лабораторные анализы констатировали улучшение.

ВЫВОДЫ


– Применяемые даже в малых дозах, гомеопатические цитокины (ИНФ-α и ИНФ-γ) демонстрируют эффективность в дополнительном лечении гепатита С, снижении уровня HCV РНК.

Кроме того, первоначальная аггравация биологических тестов свидетельствует о действенности терапии.

Терапия детоксификации и дренажа способствует восстановлению равновесия функций печени, значительно улучшая показатели лабораторных тестов.